dijous, 23 de setembre de 2010

Un medicament contra la sida podria funcionar contra els virus herpes


Investigadors liderats pel cap de programa en Biologia Estructural i Computacional de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), Miquel Coll, també professor d’investigació del CSIC, publiquen un estudi que demostra que el raltegravir, el medicament aprovat contra la sida el 2007 que comercialitza Merck com a Isentress, anul·la la funció d’una proteïna bàsica per a la replicació d’un tipus de virus herpes. Aquesta troballa, publicada a la revista Proceedings of the National Academies of Sciences (PNAS), és un primer pas cap al desenvolupament d’un fàrmac contra tota la família de virus herpes.
“Aquests resultats tenen un impacte mèdic clar per tres raons” afirma Miquel Coll. “En primer lloc, els humans no tenim la proteïna del virus que queda afectada, el que promet un medicament altament específic i sense efectes secundaris que sí poden tenir altres fàrmacs; l’inhibidor no és tòxic a concentracions terapèutiques perquè ja està al mercat, el que hauria de facilitar les proves de toxicitat; i, per últim, tenim dades que indiquen que tots els virus herpes tenen la proteïna i, per tant, podria ser una diana vàlida contra tots els herpesviridae.”


Els herpes inclouen patògens com els herpes simplex 1 i 2, el de la varicel·la o zòster, l’Epstein-Barr -associat a diversos càncers-, el de la rosèola, el virus herpes associat al sarcoma de Kaposi -afectats de sida- i el citomegalovirus. El citomegalovirus humà (HCMV), amb el qual s’ha fet l’estudi, és el virus més transmès de mares a fills, provoca deficiències neurològiques en l’1% de nounats dels països desenvolupats, retinitis que desemboca en ceguesa en els 25% dels afectats de la sida, o defectes en el cervell i el sistema nerviós de joves, entre d’altres malalties greus. El 90% dels adults en són portadors però els HCMV són virus oportunistes i actuen en persones amb les defenses baixes com malalts de càncer i sida, pacients que s’han sotmès a transplantaments d’òrgan o nounats.


Frustrar la replicació del virus

Per replicar-se, el virus de l’herpes entra en el nucli de la cèl·lula on utilitza la maquinària cel·lular per copiar vàries vegades el seu propi ADN en una única i llarga cadena. Un cop feta la còpia hi actua un complex del virus denominat terminasa, format per tres subunitats de proteïnes. La terminasa talla el nou ADN en fragments petits, de la mida d’un sol genoma víric, i introdueix els nous fragments en cobertes buides de virus (càpsides) que s’han creat en el nucli de la cèl·lula. Un cop les càpsides contenen l’ADN, els nous virus surten de la cèl·lula per infectar-ne d’altres. Els investigadors van resoldre l’estructura tridimensional d’una part de la terminasa i al veure que s’assemblava a la integrasa del virus de la SIDA, contra la qual hi ha medicaments, van provar-los contra la proteïna del virus herpes. Així van descobrir que el raltegravir actuava sobre la subunitat UL89 de la terminasa i n’anul·lava la funció de tisora, necessària pel procés de replicació viral.


Les proves es van fer en tubs d’assaig directament sobre la proteïna. “Ara cal fer els assajos amb cèl·lules senceres infectades, millorar l’acció del medicament i validar que funciona per als altres tipus de virus herpes” diu Miquel Coll, el laboratori del qual ha patentat aquest segon ús del raltegravir. Per resoldre l’estructura 3D de la proteïna-diana, els científics han utilitzat una tècnica molt avançada d’alt rendiment d’expressió de proteïnes en col·laboració amb l’EMBL de Grenoble, on es van provar 18.000 clons o fragments diferents de la proteïna- i han fet ús del sincrotró de Grenoble per aconseguir les dades estructurals. L’estudi ha durat cinc anys i forma part del projecte europeu SPINE-2 complexes.


Article de referència

Structure and inhibition of herpesvirus DNA packaging terminase nuclease domain

Marta Nadal, Phillipe Mas, Alexandre G. Blanco, Carme Arnan, Maria Solà, Darren J. Hart and Miquel Coll. PNAS (2010), doi: 10.1073/pnas.1007144107